양극성 장애는 극심한 기분 변화, 조증 또는 경조증 에피소드, 우울증 에피소드가 반복되는 질환이다. 이 질환은 유전적 요인이 강하게 작용하는 심각한 정신 질환으로, 치료하지 않을 경우 자살률이 높아진다. 양극성 장애를 치료하는 데 사용할 수 있는 기분 안정제는 여러 가지가 있지만, 양극성 장애의 약물 치료는 부작용이 심할 수 있어 더 나은 치료법 개발이 시급한 상황이다.

지난 15년 동안 전장 유전체 연관 분석(Genome Wide Association Study, GWAS)을 통해 양극성 장애를 포함한 정신 질환의 위험과 관련된 수백 개의 바이오마커, 즉 DNA 염기서열 변이체가 확인되는 등 상당한 연구 진전이 이루어졌다. 이러한 바이오마커는 각각 미미한 영향을 미치지만, 전체적으로 정신 의학적 특성 및 장애의 변이에 상당한 기여를 하는 것으로 밝혀지고 있다. 유전자의 기능 상실을 유발할 것으로 예측되는 변이는 드물지만, 근본적인 생물학적 기전을 밝히는 데 중요한 단서를 제공할 가능성이 크다.

희귀 기능 상실(LOF) 변이체에 포함된 정보를 활용하기 위해 과학자들은 아이슬란드와 영국 바이오뱅크(UK Biobank)의 전체 게놈 염기서열 분석 데이터에서 LOF 변이체의 유전자 기반 집계를 사용하여 양극성 장애에 대한 변이 부담 분석을 수행하고, 양극성 엑솜 연구를 사용하여 복제 및 추가 메타 분석을 수행했다. 이 연구를 통해 HECTD2 및 AKAP11 유전자의 LOF 변이가 양극성 장애와 연관되어 있음을 밝혀냈다. 두 유전자 모두 양극성 장애와의 연관성이 이번 연구에서 처음 밝혀졌지만, AKAP11은 이전에 정신병 및 정신분열증과의 연관성이 보고된 바 있다.

AKAP11은 단백질 키나아제 A(PKA)의 조절 서브 유닛이 결합하는 앵커링 단백질을 암호화하여 PKA를 특정 세포 위치로 제한하는 역할을 한다. HECTD2는 E3 유비퀴틴 리가아제를 코딩하는 유전자로, 단백질에 여러 유비퀴틴 그룹을 추가하여 프로테아좀에 의해 분해되도록 표지하는 역할을 한다. AKAP11과 HECTD2의 단백질 산물은 GSK3β와 상호작용을 하는 것으로 밝혀졌다. GSK3β는 현재 양극성 장애 치료제 중 가장 효과적인 기분 안정제인 리튬에 의해 억제되는 단백질이다. 이러한 연구 결과는 양극성 장애에서 특정 세포 경로의 기능 이상이 존재함을 시사하며, 양극성 장애에 대한 새로운 치료법을 찾는 데 있어 AKAP11 및 HECTD2의 유전자 산물을 GSK3β와 함께 유망한 표적으로 삼을 수 있다.